Descubrir el papel del conflicto celular en la enfermedad y el desarrollo
Los conflictos son parte normal de la vida. Saber evitarlos y resolverlos es una habilidad importante que adquirimos pronto y seguimos practicando a diario. «Sin embargo, los conflictos no son solo un fenómeno social entre los humanos», afirma el coordinador del proyecto ConflictResolution Stephan Hamperl(se abrirá en una nueva ventana), de Helmholtz Munich(se abrirá en una nueva ventana), en Alemania. «También pueden surgir dentro de nuestro cuerpo, dentro de nuestras células».
Investigar los conflictos entre transcripción y replicación
Las «máquinas moleculares» se reúnen en nuestros cromosomas en lugares distintos para desempeñar sus funciones específicas. El equipo del proyecto ConflictResolution, financiado por el Consejo Europeo de Investigación(se abrirá en una nueva ventana), se puso en marcha para investigar cómo se regulan y coordinan dos de estas máquinas: la transcripción para leer la información genética y la replicación del ADN para duplicar el genoma. «La investigación sugiere que existen mecanismos para separar físicamente estos dos procesos esenciales y evitar lo que se denominan conflictos de transcripción-replicación (TRC, por sus siglas en inglés)», añade Hamperl. «Sin embargo, esta separación no es absoluta, y ciertas regiones del genoma pueden considerarse focos donde estas dos maquinarias se encuentran con frecuencia». Al igual que una mala gestión de los conflictos sociales puede provocar daños graves, lo mismo ocurre con los conflictos celulares. Los TRC son, por tanto, poderosas fuentes de inestabilidad que pueden contribuir al cáncer, el envejecimiento y las enfermedades neurológicas.
Ampliar la caja de herramientas para estudiar los conflictos celulares
Para comprender mejor este fenómeno, Hamperl había construido con anterioridad un sistema de información para identificar los encuentros específicos entre las maquinarias de transcripción y replicación. En ConflictResolution, utilizó esta técnica como punto de partida para investigar con más detalle el impacto de estas colisiones en la integridad del ADN, para así identificar los factores proteicos necesarios para resolverlas y superarlas. «En ConflictResolution se ha ampliado nuestra caja de herramientas para estudiar los conflictos celulares en un genoma de cáncer de mama», explica Hamperl. «Los genomas del cáncer muestran perfiles aberrantes de transcripción y replicación que pueden dar lugar a TRC no programados y contribuir a la transformación patológica de las células». En el proyecto se estableció un sistema para cartografiar estos lugares de colisión e identificar los cambios genéticos asociados en un modelo celular de cáncer de mama. También se evaluó «in vivo» la contribución de los TRC durante el desarrollo embrionario temprano, para determinar su contribución a la transformación celular durante el desarrollo y la diferenciación celular.
Los mecanismos moleculares de la transcripción y la replicación
Se han logrado varios avances importantes. «Por ejemplo, encontramos una modificación postraduccional de las histonas denominada metilación H3K79 que se deposita en los sitios de TRC, lo que puede ayudar a resolver el conflicto», dice Hamperl. «También hemos encontrado un total de ochenta y ocho factores nuevos que se incorporan a los sitios de TRC. Entre ellos, caracterizamos con más detalle un factor denominado factor 1 de unión a repeticiones trinucleotídicas CGG (CGGBP1). Se trata de un atenuante de las estructuras de ADN desestabilizadoras del genoma y de los TRC resultantes». Hamperl también descubrió que las células pluripotentes (células que se convierten en muchos tipos diferentes de células o tejidos) coordinan mal los mecanismos de transcripción y replicación y presentan altos niveles de TRC. «Se trata de una característica molecular que se pierde tras la diferenciación celular en tipos de células más especializadas», explica. «Con esto se demuestra que los distintos tipos de células varían en su capacidad para afrontar los TRC». Todo ello ha contribuido a confirmar que los TRC son una fuente interna frecuente de inestabilidad genética y epigenética, y ha subrayado la importancia de la resolución de los TRC para la salud celular. Las repercusiones de estos hallazgos podrían ser de gran calado. «Con las herramientas analíticas desarrolladas en el marco de ConflictResolution, podemos empezar a colmar una laguna clave en nuestros conocimientos», añade Hamperl. «Ahora podemos estudiar los mecanismos moleculares que coordinan la transcripción con los procesos de replicación y revelar las vías a través de las cuales los TRC inciden en la función celular». Esto ayudaría a científicos como Hamperl a comprender mejor la evolución de la enfermedad y, en última instancia, conducir a nuevas estrategias terapéuticas.
Palabras clave
ConflictResolution, células, enfermedad, genética, epigenética, genes, cánceres, envejecimiento
